L'attuazione dinamica migliora il trasporto e prolunga la durata della vita terapeutica in una piattaforma di somministrazione di farmaci impiantabile

Nature Communications volume 13, numero articolo: 4496 (2022) Citare questo articolo

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La formazione di capsule fibrose (FC), secondaria alla risposta da corpo estraneo (FBR), impedisce il trasporto molecolare ed è dannosa per l'efficacia a lungo termine dei dispositivi impiantabili per la somministrazione di farmaci, soprattutto quando è necessario un controllo temporale sintonizzabile. Riportiamo lo sviluppo di una piattaforma di somministrazione di farmaci meccanoterapeutici impiantabili per mitigare e superare questa risposta immunitaria dell'ospite utilizzando due strategie robotiche morbide distinte ma sinergiche. In primo luogo, l'attivazione intermittente quotidiana (ciclismo a 1 Hz per 5 minuti ogni 12 ore) preserva la somministrazione rapida e a lungo termine di un farmaco modello (insulina) per 8 settimane dall'impianto, mediando l'immunomodulazione locale dell'FBR cellulare e inducendo una FC temporale multifasica i cambiamenti. In secondo luogo, il rilascio rapido della terapia mediato dall’attuazione può migliorare il trasporto di massa e l’effetto terapeutico con un controllo temporale regolabile. In un passo verso la traduzione clinica, utilizziamo un approccio percutaneo minimamente invasivo per impiantare un dispositivo ingrandito in un modello cadaverico umano. La nostra piattaforma morbida attuabile ha una potenziale utilità clinica per una varietà di indicazioni in cui il trasporto è influenzato dalla fibrosi, come la gestione del diabete di tipo 1.

Il nostro sistema immunitario si è evoluto per acquisire un robusto meccanismo di difesa contro l’invasione di corpi estranei. In presenza di un "oggetto estraneo", l'infiltrazione di neutrofili avvia una cascata di processi infiammatori e di guarigione della ferita, che accelerano la formazione di una capsula fibrosa (FC) densa e incapsulante1,2. La risposta al corpo estraneo (FBR) riduce al minimo l'esposizione a potenziali tossine ed è spesso vantaggiosa; ad esempio, i soldati con ferite da arma da fuoco raramente sviluppano sintomi clinici di avvelenamento da piombo3,4.

Questa risposta protettiva, tuttavia, è dannosa per la durata a lungo termine dei dispositivi biomedici impiantabili come le protesi mammarie5,6, le valvole cardiache7 e i pacemaker8. Questi dispositivi hanno trasformato la moderna cura dei pazienti, ma l’infiltrazione immunitaria e la risposta fibrotica possono annullare la funzione del dispositivo nel tempo, rendendo necessaria una revisione dolorosa o un intervento chirurgico sostitutivo. Questa barriera fibrosa è particolarmente deleteria per i biosensori, come i monitor continui del glucosio, e i dispositivi a rilascio controllato di farmaci, come le pompe per insulina, che si basano sulla comunicazione interattiva con l'ambiente tissutale locale9,10,11. In questi casi, la formazione di una capsula ipopermeabile può impedire il trasporto di molecole, sia verso12 che da13,14 all'impianto, e portare al fallimento della terapia.

Un esempio pertinente è la gestione del diabete di tipo 1, una malattia cronica che colpisce 18 milioni di persone in tutto il mondo, con un onere economico annuo superiore a 90 miliardi di dollari (Studio: Disease-Modifying Therapies Needed to Offset Costs of Type 1 Diabetes - Juvenile Diabetes Research Fondazione). L’implementazione di successo e l’adozione clinica di un pancreas artificiale che combina il monitoraggio continuo del glucosio con il rilascio rapido e reattivo di insulina (o glucagone) migliorerebbe notevolmente i risultati e la qualità della vita di questa popolazione di pazienti. Lo sviluppo di un sistema di somministrazione di insulina a circuito chiuso completamente automatizzato ridurrebbe il carico degli utenti, eliminerebbe la necessità di più iniezioni giornaliere e aumenterebbe il tempo trascorso nell’intervallo ottimale di glucosio nel sangue, che è fondamentale per la prevenzione delle complicanze diabetiche a lungo termine. Sfortunatamente, gli attuali sforzi per sviluppare un dispositivo di questo tipo sono stati ostacolati dall’FBR dinamico e imprevedibile, che ha portato a imprecisioni nel rilevamento del glucosio, all’inibizione del rilascio di insulina e alla graduale perdita di funzionalità nelle settimane o nei mesi successivi all’impianto4,15,16,17. Guardando al futuro, gli impianti viventi contenenti cellule β pancreatiche derivate da cellule staminali rappresentano una potenziale cura per il diabete. Tuttavia, l’attenuazione dell’ossigeno e del trasporto molecolare dovuta alla barriera FC costituisce ancora un grosso ostacolo al successo della traduzione clinica di questi impianti9,10,18,19. È evidente che un metodo per (i) mitigare l’FBR o (ii) migliorare il trasporto attraverso la FC potrebbe trasformare la gestione di questa malattia pervasiva. Inoltre, un tale metodo potrebbe avere implicazioni più ampie per una serie di malattie e trattamenti basati su dispositivi interessati dall’FBR.